Proseguendo la narrazione iniziata con "Che - L'argentino", "Che - Guerriglia" si concentra sugli ultimi anni di vita di Ernesto "Che" Guevara. Dopo la vittoria della rivoluzione cubana, Che decide di esportare il modello rivoluzionario in Bolivia, con l'obiettivo di scatenare una guerriglia che possa liberare l'America Latina dal giogo dell'imperialismo. La pellicola segue le vicende di Che e dei suoi compagni durante la loro missione in Bolivia, mostrando le difficoltà incontrate, l'isolamento e, infine, la tragica cattura e l'esecuzione.
"Che - Guerriglia" è la seconda e conclusiva parte del dittico dedicato alla vita di Che Guevara, diretto da Steven Soderbergh.
A differenza del primo film, che si concentra sull'ascesa di Che, "Guerriglia" approfondisce le tecniche della guerriglia e le difficoltà di condurre una guerra in condizioni avverse.
Il film mostra l'isolamento progressivo di Che e dei suoi compagni, e le ragioni della loro sconfitta.
La figura di Che Guevara continua a essere oggetto di dibattito, e il film di Soderbergh offre una visione complessa e sfaccettata di questo personaggio storico.